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　　冠心病是严重风险人类健全的常见心血管疾病，也是导致全球人类殒命的重要原因之一

。这一疾病受基因组常见变异和罕见变异的共同复杂影响，遗传成分对疾病的作用水平约为50%~70%

。解析冠心病发生背后的遗传基础和机造，是凭据基因组医学对疾病进行精准分型，进而凭据遗传致病成分对疾病进行个性化医治的基础

。随着测序技术的急剧发展和成本的降低，大规模人群测序数据的产生使得深刻解析冠心病遗传基础成为可能

。

　　为进一步鉴别冠心病有关致病基因以及发展基于基因遗传信息的疾病风险预测，北京基因组钻研所（国度生物信息中心）汪敏先钻研组与博德钻研所（Broad Institute of MIT and Harvard）Amit V. Khera钻研组发展合作钻研，基于4.1万例冠心病患者和21.7万例对照组的全表显子组基因测序数据和心血管疾病有关临床风险成分等疾病电子病历数据，发展基于基因编码区职能变异的关联富集分析（图1），发现内皮一氧化氮合成酶基因（NOS3）为冠心病的非脂质分子亚型

。有关钻研成就以“Gene Sequencing Identifies Perturbation in Nitric Oxide Signaling as a Nonlipid Molecular Subtype of Coronary Artery Disease”为题在国际期刊Circulation: Genomic and Precision Medicine颁发

。

　　该钻研基于超大规模的样本量越发有效地检测出基因编码区上的罕见变异，这些编码蛋白质的罕见变异可能扭转蛋白质表白、结构或职能，对疾病风险产生较大影响

。同时，该钻研将位于统一个基因上的所有罕见变异凭据职能影响类型聚为一个集中，比力该基因上的变异总频率在患病组和对照组之间的差距（图1），该步骤可能高效分析基因与疾病表型之间的因果关系，克服了传统关联分析钻研（GWAS）虽能定位基因组区域，但无法精确定位致病基因的弊端，从而为下游尝试机造验证及药物开发提供了遗传机造了了的靶点

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图1. 通过度析基因编码区职能变异富集差距发现致病风险基因的流程示意图

　　该钻研鉴定出低密度脂蛋白受体基因（LDLR，与低密度脂蛋白胆固醇代谢有关）的罕见变异与冠心病最亲昵有关（图2）

。在0.34%的对照组中发现LDLR变异，然而在0.91%的冠心病患者中发现了LDLR变异，改过春秋、性别等混合成分的影清脆，携带者的患病风险增长了4.4倍

。同时，该钻研还发现了一种与LDLR分歧的非脂质分子亚型，即与内皮一氧化氮合成酶基因（NOS3）有关的遗传变异，是冠心病风险的另一个极度重要的驱动成分（图2），0.59%的冠心病患者存在NOS3变异，对照组为0.41%，改过混合成分后，基因变异携带者的患病风险增长了约2.4倍

。利用中央分子表型对疾病致病的机造解析批注，NOS3重要通过影响血压增长冠心病风险，与传统的血脂有关通路无显著有关性

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　　该钻研由中科院北京基因组钻研所（国度生物信息中心）、博德钻研所（Broad Institute of MIT and Harvard）、哈佛大学医学院、美国麻省总院等机构合作实现

。博德钻研所Amit V. Khera教授与北京基因组钻研所（国度生物信息中心）汪敏先钻研员为并列第一作者，博德钻研所Amit V. Khera教授为本钻研的通讯作者

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　　为进一步增长该钻研步骤的统计效力，合作钻研团队在对近5万冠心病患者及近51万的对照数据进行新一轮升级分析，从增大样本量和构建分析新步骤、新工具等多个维度，提升发现致病新基因的能力

。同时，钻研组但愿和更多单元发展合作，共同推动对冠心病等心脑血管疾病遗传基础和机造的钻研，推进对心脑血管疾病的精准过问和个性化医治

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图2. 凭据基因突变在疾病与对照组间的富集差距水平排序的基因列表

。红色虚线暗示全基因组显著水平，P Value = 2.5x10^-6

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