亚星游戏

4月2日，亚星游戏（国度生物信息中心）任捷团队和杨运桂团队合作在Molecular Cell在线颁发了题为“DDX21 mediates co-transcriptional RNA m⁶A modification to promote transcription termination and genome stability”的钻研论文，揭示了三链核酸结构R-loop、解旋酶DDX21与m⁶A甲基转移酶METTL3之间的协同机造，以及推进转录终止、维持基因组不变性的职能
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在基因转录过程中，新天生的RNA能够和模板DNA互补，在染色质上形成由DNA:RNA杂合链和单链DNA组成的三链结构，这种核酸结构被称为R-loop，它的稳态失衡是多种疾病的病理基础
。而N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）是对mRNA性命周期进行调控的重要建饰，参加到细胞分化与个别发育、应对环境压力、免疫系统职能、肿瘤发生与发展以及病毒习染等多种性命过程
。约莫半数m⁶A在新生RNA上随转录天生，但对若何决定共转录建饰的发生、这些建饰有何职能知之甚少
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钻研团队通过度析m⁶A甲基转移酶复合物的三种关键组分（METTL3/METTL14/WTAP）免疫共沉淀的蛋白质组份，鉴定出DEAD-box解旋酶DDX21作为m⁶A甲基转移酶复合物的一个新型互作因子
。随后，团队开发并利用了针对新生RNA的光激活核糖核苷加强交联免疫沉淀高通量测序（caPAR-CLIP-seq），结合基于单链DNA建库的DNA:RNA杂合链免疫共沉淀高通量测序（ssDRIP-seq）分析，发现R-loop、DDX21和METTL3在基因组上拥有显著的共定位
。当R-loop或DDX21缺失时，METTL3在染色质上的定位显著降低，导致染色质有关RNA（caRNA）上m⁶A水平降落，尤其是在转录终止地位
。钻研进一步显示，DDX21对m⁶A建饰的推进作用依赖于其解旋酶活性
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通过绘造RNA聚合酶转录位点的高分辨率图谱，钻研团队揭示了DDX21与METTL3协同作用，通过调控m⁶A共转录形成，并借助其“阅读器”蛋白YTHDC1，共同在推进XRN2介导的转录终止过程中阐扬着重要作用，这一过程对于维持基因组的不变性也至关重要
。阻断复造过程或者选取CRISPR靶向战术精确抑造转录，能够有效缓解这种在转录通读区域的基因组不不变性
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钻研团队在前期钻研中发现了m⁶A调控R-loop稳态的机造，而本钻研提出了一种R-loop-DDX21-METTL3介导的m⁶A共转录建饰的新机造，阐了然新生RNA若何通过m⁶A建饰保障基因组职能和结构不变性，为共转录甲基化的成立及其调控作用补上了缺失的一环
。通过协调一系列的分子招募和酶活性，该钻研架起了联接表观转录组成立、转录终止协调以及基因组不变性维持之间的知识桥梁
。深刻索求R-loop-DDX21-METTL3-m⁶A调控轴的主题结构域和关键酶活性，将有助于挖掘可能调节m⁶A表观转录组的新靶点
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亚星游戏（国度生物信息中心）任捷钻研员、杨运桂钻研员和刘倩兰助理钻研员为论文共同通讯作者
。北京基因组钻研所（国度生物信息中心）博士生郝金栋、助理钻研员刘倩兰、博士生刘梦霞为本文的共同第一作者
。亚星游戏上海生物化学与细胞生物学钻研所陈玲玲钻研员，亚星游戏（国度生物信息中心）张维绮钻研员，亚星游戏生物物理钻研所杨福全钻研员，清华大学孙前文教授，复旦大学麻锦彪教授对本项钻研提供了重要的资料和会商支持
。钻研工作得到了国度重点研发打算、亚星游戏战术重点钻研打算、国度天然科学基金等项目支持
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DDX21推进m⁶A共转录建饰及转录终止机造示意图

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